映象新闻

　　屠呦呦研究员与王继刚研究员。中国中医科学院中药研究所官网图

　　6月17日，新华社发布屠呦呦团队最新重磅研究成果，很快在网络刷屏。

　　澎湃新闻从国际学术期刊 《新英格兰医学杂志》官网获悉，相关研究论文在第12个世界疟疾日、4月25日发表。

　　该论文为Persective（前瞻性观点），一共有三页。

　　国内学术期刊出版界人士告诉澎湃新闻，Persective的文体属于摘要，未透露实验细节。

　　该论文标题为《“青蒿素耐药”的应势解决方案》（A Temporizing Solution to “Artemisinin Resistance”），论文一共有六位作者，分别为中国中医科学院青蒿素研究中心和中药研究所特聘专家王继刚研究员、Chengchao Xu博士、廖福龙研究员、姜廷良研究员、Sanjeev Krishna和屠呦呦研究员。其中王继刚为论文主笔。

　　早在4月26日，中国中医科学院中药研究所发布消息称，屠呦呦等专家在该论文中，基于青蒿素药物机理、现有的治疗方案、耐药性的特殊情况和原因、以及药物价格等诸多因素，从全局出发，提出了切实可行的应对"青蒿素抗药性"的合理方案。

　　前述消息称，该论文除提出了解决现有的“青蒿素抗药性”问题的治疗方案，文章还讨论了一个常常被研究人员忽略的问题：抗疟药物的价格。

　　该消息称，“用好青蒿素仍然是人类目前治愈疟疾的必须选择，在临床中优化用药方案是完全有希望克服现有的“青蒿素抗药性”现象。”青蒿素成本低廉，一个疗程仅需几个美元。而疟疾疫区主要集中在发展中国家及非洲地区，开发高效廉价药物是有效遏制疟疾扩散和根除疟疾的关键。纵观现有的全新抗疟药物的研发，还未有任何潜在的药物能够像青蒿素那样高效和安全。即使有新药开发成功，药物开发的成本会不可避免的反映在药价上，这些药物是否能真正服务到需要它们的人群也有诸多困难需要克服。

　　综上所述，用好青蒿素仍然是人类目前治愈疟疾的必须选择，在临床中优化用药方案是完全有希望克服现有的“青蒿素抗药性”现象。

　　《新英格兰医学杂志》官网提供的论文中文版如下：

　　抗疟药耐药在过去曾频繁出现，导致常用方案治疗失败，有时带来了灾难性后果。新的治疗方法研发成功之后，耐药最终得到了控制，但研发新药是一个艰苦的过程，需要数十年努力和大量资金。

　　尽管世界卫生组织在20世纪50年代发起的消灭疟疾运动取得了成功，但许多疟疾流行区出现了耐药寄生虫，导致氯喹等廉价药物治疗失败。这些治疗失败推动了对药物研发项目的投资，包括中国政府为整合其研究资源而设立的国家项目。数百名科学家的贡献和数十年的努力（作为“523项目”的一部分）最终促使我们发现了青蒿素类药物。

　　论文截图。 《新英格兰医学杂志》官网图

　　在精心研发的联合治疗方案中应用的青蒿素衍生物自此成为大多数无并发症疟疾的一线治疗药物。青蒿素与其他药物组成联合治疗方案，其中快速起效的青蒿素负责立即减轻寄生虫血症，而联合应用的长效药物负责清除剩余寄生虫。青蒿素化合物青蒿琥酯单药治疗用于重度疾病的初始治疗。在青蒿素联合治疗方案有效的地区，我们没有必要改变治疗方法。

　　柬埔寨最早报道患者接受青蒿琥酯治疗后体内寄生虫清除速度减慢，这一现象为我们敲响了警钟。之后，缅甸、泰国、老挝和中国（统称为大湄公河次区域）等亚洲国家均观察到寄生虫清除出现类似延迟。目前已确定青蒿素治疗后清除速度较慢的寄生虫携带疟疾kelch13（K13）基因推进器结构域突变。尽管K13突变与治疗失败风险增加之间并无明确关联，但携带这些突变的寄生虫却被称为“青蒿素耐药”寄生虫。在表型方面，“青蒿素耐药”的定义是寄生虫清除延迟。患者完成青蒿素联合疗法（ACT）的常规3日疗程后，这些寄生虫的复发频率高于对青蒿素敏感的寄生虫。

　　然而，根据在中国开展的临床研究，3日疗程并未包含治愈感染（持续7～10日）所需的青蒿素类药物的全治疗量。采用青蒿琥酯7日疗程时，即使寄生虫有早期清除延迟，该方案仍然有效。其他类别抗疟药耐药的情况并非如此，因此这些药物即使完成全疗程也不能治愈感染。

　　青蒿素治疗中的寄生虫清除延迟应该定义为“耐药”还是“耐受”？不论如何定义，在大湄公河次区域，3日疗程在对抗疟疾寄生虫方面正在丧失疗效。因此，对于患者和风险人群而言，最重要的是我们如何应对这一新出现的威胁。

　　我们认为，在可预见的未来，继续合理和战略性地应用ACT是应对治疗失败的最佳解决方案，也可能是唯一解决方案。这一主张是基于以下两点考虑，这两点考虑涉及青蒿素类药物及其在成功抗疟治疗中的贡献。

　　第一点考虑是目前青蒿素耐药仍表现为寄生虫清除延迟，并无关于完全耐药表型的证据。青蒿素仍然有效，虽然需要较长疗程或对联合治疗方案做出其他调整。相比之下，当寄生虫对其他抗疟药产生耐药时，全疗程达到的治愈率会有所下降。尽管有寄生虫延迟清除表型，但青蒿素联合疗法的治疗失败可直接归因于其他联用药物。例如，如果双氢青蒿素哌喹在某一地区发生治疗失败，另一种联合治疗方案（如甲氟喹联用青蒿琥酯）可能被证明非常有效。寄生虫对含青蒿素的不同联合治疗方案表现的敏感性具有互反关系（例如对哌喹耐药的寄生虫往往对甲氟喹敏感，反之亦然），上述互反关系的相关耐药机制（此处为pfmdr1拷贝数）影响与青蒿素联用的其他药物的疗效，而非青蒿素本身的疗效3。

　　为什么是联合治疗方案中的其他药物发生治疗失败，而不是青蒿素发生治疗失败？近期阐明的青蒿素类药物作用机制表明，它们是由铁或血红素激活的前体药物。铁和血红素是血红蛋白消化后产生的副产品，在疟原虫滋养体成熟期达到最高浓度。青蒿素类药物一旦被激活，它们就会将寄生虫的许多蛋白质和血红素烷基化。血红素烷基化也可抑制血红素解毒过程。这一独特的激活和广泛靶向机制提示，据推测，单一蛋白质靶点的突变不太可能引起耐药，这可能也解释了为什么青蒿素类药物在广泛应用数十年之后仍然有效。

　　上述作用机制是否也可解释寄生虫延迟清除表型？血液内青蒿素类药物的消除半衰期相对较短，而游离血红素和铁的浓度在寄生虫的整个生命周期中波动很大，在环状体早期很低。如果寄生虫停留在血红蛋白降解有限的环状体早期，则存活机会较大。如果疟原虫发生增殖同步并且感染后在环状体早期暴露于青蒿素，则即使是对青蒿素敏感的疟原虫株似乎也会发生青蒿素耐药。青蒿素耐药株（清除延迟表型）的生命周期发生变化，由于环状体期延长，滋养体期缩短，因此最大限度地减少了青蒿素类药物的激活。它们还进化出更强的应激反应途径，这些途径可修复环状体期有限的青蒿素靶向作用所导致的细胞损伤。这些变化增强了寄生虫的生长能力，在青蒿素类药物短期暴露所产生的效应减退之后，寄生虫可以更好地生长。至关重要的是，只有到达滋养体期，“青蒿素敏感”和“青蒿素耐药”寄生虫才能对青蒿素类药物产生同样好的应答。因此，寄生虫“耐药”反映的是寄生虫最大限度缩短脆弱期，从而使生存时间超过青蒿素类药物短期暴露的时间段。

　　对上述机制的这一理解阐明了我们应如何应对所谓的青蒿素耐药。由于患者对青蒿素类药物的耐受性良好，因此应认真考虑在寄生虫脆弱的滋养体期增加药物暴露的策略。延长治疗期等相对较小的治疗方案调整即可有效克服目前的“青蒿素耐药”表型。目前仍然完全有可能依靠青蒿素及其联用药物来消除大湄公河次区域的疟疾，我们只要调整目前的常规治疗方案和考虑联用的其他药物的耐药情况即可。各地区诊断出感染之后，应在新的并发症出现之前尽快采取包含现有联合治疗方案（通过优化来维持高治愈率）的干预措施。

　　第二点考虑是我们可否研发出有望替代青蒿素类药物的其他药物。学术、公共和私人合作计划（如抗疟药品事业会，Medicines for Malaria Venture）取得了值得称赞和令人鼓舞的成果。但我们不应低估药物研发过程的不可预测性。螺吲哚酮（spiroindolones）是化学品筛选工作中发现的强效抗疟药，但疟原虫阳离子ATP酶PfATP4（提出的靶点）的耐药突变甚至在此类药物用于患者之前就已经出现了。将新药与现有抗疟药联合应用可降低耐药风险。但最常用的其他联用药物（青蒿素类药物以外的其他药物）往往会出现疗效降低。

　　在效力、安全性和耐药风险方面优于青蒿素类药物的下一代抗疟药似乎短时间内不太可能出现。大多数ACT价格低廉（例如加纳一个蒿甲醚-苯芴醇疗程的费用不到10美元）。药物研发项目的高昂成本会影响新药的价格，并有可能阻碍最有需要的患者获得药物。

　　在研发成功40年之后，青蒿素类药物仍然是联合治疗时首选的抗疟药类别。据抗疟药品事业会称，在赞比亚偏远农村的疟疾治疗中，即使用作单药治疗，青蒿琥酯栓剂仍将死亡率降低了96%。因此，没有什么可以阻止我们通过简单调整现有治疗方案（包括明智地联合应用具有互反敏感性的药物）来使目前最强有力的抗疟武器发挥最大潜力。现在我们亟须采取这些行动。